I farmaci biosimilari sono intercambiabili con il loro medicinale di riferimento o con un biosimilare equivalente

La posizione è stata assunta dall’Agenzia dei medicinali europea (Ema) e dai direttori delle agenzie nazionali (HMA),  con una dichiarazione del  luglio 2022

L’interscambiabilità è “una buona notizia per i pazienti e gli operatori sanitari, che hanno un più ampio accesso a importanti opzioni terapeutiche per il trattamento di malattie gravi” sottolinea il Direttore Esecutivo di Ema, Emer Cooke

“I farmaci biosimilari approvati nell’Unione europea (Ue) sono intercambiabili con il loro medicinale di riferimento o con un biosimilare equivalente”. “Sebbene l’uso intercambiabile di biosimilari sia già praticato in molti Stati membri – afferma l’Ema– questa posizione comune armonizza l’approccio dell’Ue, offre maggiore chiarezza agli operatori sanitari e aiuta così un maggior numero di pazienti ad avere accesso ai medicinali biologici in tutta l’Unione”.

“Un biosimilare è un medicinale biologico molto simile a un altro medicinale biologico già approvato (il “medicinale di riferimento”). L’intercambiabilità in questo contesto significa che il medicinale di riferimento può essere sostituito da un biosimilare senza che il paziente subisca cambiamenti nell’effetto clinico” spiegano Ema e Hma.

“L’Ema ha approvato 86 farmaci biosimilari dal 2006. Questi farmaci sono stati accuratamente rivisti e monitorati negli ultimi 15 anni e l’esperienza della pratica clinica ha dimostrato che in termini di efficacia, sicurezza e immunogenicità sono paragonabili ai loro prodotti di riferimento e sono quindi intercambiabili”, afferma Emer Cooke, Direttore Esecutivo di Ema. “Questa è una buona notizia per i pazienti e gli operatori sanitari, che hanno un più ampio accesso a importanti opzioni terapeutiche per il trattamento di malattie gravi come cancro, diabete e artrite reumatoide”.

Gli esperti dell’Ue hanno così ritenuto che “quando un biosimilare ottiene l’approvazione nell’Ue, può essere utilizzato al posto del suo prodotto di riferimento (o viceversa) o sostituito da un altro biosimilare dello stesso prodotto di riferimento. Le decisioni relative alla sostituzione a livello di farmacia (la pratica di dispensare un medicinale invece di un altro senza consultare il medico prescrittore) sono gestite dai singoli Stati membri”.

La posizione dell’EMA si basa sull’esperienza acquisita nella pratica clinica, dove è diventato comune che i medici cambino i pazienti tra diversi medicinali biologici. I biosimilari approvati hanno dimostrato efficacia, sicurezza e immunogenicità simili rispetto ai loro medicinali di riferimento e l’analisi di oltre un milione di anni di trattamento dei pazienti di dati sulla sicurezza non ha sollevato problemi di sicurezza. Pertanto, gli esperti dell’UE hanno ritenuto che quando un biosimilare ottiene l’approvazione nell’UE, può essere utilizzato al posto del suo prodotto di riferimento (o viceversa) o sostituito da un altro biosimilare dello stesso prodotto di riferimento.

Il vantaggio è dato dalla concorrenza con i prodotti originatori una volta che questi hanno perduto la copertura brevettuale, e dal costo inferiore per il servizio sanitario nazionale che consente ad un numero maggiore di pazienti di usufruirne per le cure ad alto impatto economico come per il cancro, il diabete e le malattie reumatiche. Il prezzo di un medicinale coperto da brevetto comprende non solo i costi di produzione ma anche della scoperta e della sintesi del nuovo principio attivo, degli studi preclinici e clinici richiesti dalla normativa per il rilascio dell’Aic. Scaduto il brevetto e l’esclusività sul mercato  le altre aziende possono produrre medicinali che contengono quel principio attivo e portare un prezzo di vendita più basso perché non hanno avuto costi di ricerca e sviluppo.

Il medicinale biologico

I medicinali biologici si differenziano da quelli tradizionali che contengono sostanze attive sintetizzate prodotte da sintesi chimica; quelli biologici sono prodotti tramite procedimenti tecnologici che operano su sistemi viventi, microganismi o cellule animali. Vi appartengono ormoni ed enzimi, emoderivati e medicinali immunologici come sieri e vaccini, immunoglobuline ed allergeni, anticorpi monoclonali.

La definizione data dall’agenzia europea Ema nel 2011 che Aifa cita nel Secondo Position Paper sui Farmaci biosimilari è la seguente:

“un medicinale biologico contiene una o più sostanze attive derivate da una fonte biologica o ottenuti attraverso un processo biologico e che necessita di una rigorosa standardizzazione delle fasi di produzione e di controlli chimico-fisici e biologici integrati; alcune di queste sostanze attive possono essere già presenti nell’organismo umano, ad esempio proteine come l’insulina, l’ormone della crescita e l’eritropoletina. I medicinali biologici sono molecole più grandi e più complesse rispetto ai medicinali non biologici. Soltanto gli organismi viventi sono in grado di riprodurre tale complessità.

Il farmaco biosimilare

Un farmaco biosimilare è altamente simile ad un altro biologico già approvato, detto medicinale di riferimento, e per il quale è scaduta la copertura brevettuale. La differenza sta «nelle differenze minori dovute ad un certo grado di variabilità naturale, alla loro natura complessa e alle tecniche di produzione», differenze che «non influiscono sulla sua sicurezza ed efficacia. L’esercizio di comparabilità è basato su un robusto confronto “testa a testa” che procede per stadi e secondo specifici standard» e che eventuali differenze «non devono essere clinicamente rilevanti».

L’intercambiabilità (Switch) con i corrispondenti farmaci originatori può essere applicata sia per la prima volta di un trattamento o a trattamenti già in corso.

Agli operatori sanitari spetta la conoscenza delle tre definizioni terminologiche: 

intercambiabilità, cambiare un medicinale con un altro che si prevede abbia lo stesso effetto clinico, ossia sostituire un medicinale di riferimento con un biosimilare (o viceversa) o sostituire il medicinale biosimilare con un altro biosimilare.

switch quando il medico prescrittore decide di passare da un medicinale ad un altro con il medesimo scopo terapeutico

sostituzione (automatica) ovvero la possibiità di dispensare un medicinale piuttosto che un altro equivalente e intercambiabile a livello della farmacia, senza consultare il medico prescrittore.

Il mercato dei farmaci biologici nel 2021

Nel 2021 i consumi totali di farmaci biologici sono stati sostanzialmente stabili rispetto al 2020, poiché al 31 dicembre 2021 il loro controvalore era pari a 114 milioni di euro, contro i 113,6 registrati dodici mesi prima. I consumi di biosimilari nel 2021 sono aumentati del 26,9% passando da 38,8 milioni a 49,8 milioni di euro. Di contro, nello stesso lasso di tempo i farmaci originatori hanno riscontrato una diminuzione del controvalore dei loro consumi del 13,5%, passando da 74,8 milioni a 64,8 milioni di euro.

Il consumo di farmaci biologici in Italia è sempre più vicino ad un punto storico di inversione. Infatti, se il trend che ha caratterizzato il 2021 dovesse confermarsi anche nell’anno in corso, il 2022 potrebbe essere l’anno durante il quale in Italia il consumo percentuale delle vendite di farmaci biosimilari supererà quello dei farmaci biologici originatori.

Il report “Il mercato italiano dei farmaci biosimilari” relativo al 2021, elaborazione del Centro Studi Egualia su dati IQVIA, mostra come lo scorso anno i consumi delle 15 molecole di biosimilari in commercio sul territorio nazionale nel 2021 hanno assorbito il 43% dei consumi totali di farmaci biologici, circa l’8% rispetto al dato del 35% registrato a fine 2020. Di conseguenza, la quota dei farmaci biologici originatori si è attestata al 57%, contro il 65% registrato a fine 2020.

Analizzando l’andamento delle singole molecole in termini di volumi, sono cinque quelle che sul mercato nazionale hanno registrato il sorpasso nelle vendite del biosimilare rispetto al biologico originatore. In particolare, Filgrastim biosimilare (farmaco essenziale per i pazienti in chemioterapia citotossica), i cui biosimilari in commercio hanno assorbito il 96,6% del mercato della molecola, e gli anticorpi monoclonali Infliximab (93,42% del mercato) e Rituximab (93,08%).

Per quanto riguarda invece i dati a valori, le molecole che hanno registrato la prevalenza di consumi da parte di farmaci biosimilari su quelli originatori sono Infliximab biosimilare, che nel 2021 ha assorbito l’82,22% del mercato della molecola a valori, seguito da Filgrastim (82,22%), Epoetine (77,13%) e Rituximab (66,80%).

 Il consumo di biosimilari nelle regioni italiane

Un altro importante aspetto messo in evidenza dal report di Egualia è quello della diversificazione regionale dei consumi.

L’analisi del consumo di biosimilari per tutte le molecole con biosimilare in commercio evidenzia come siano solo sei le regioni nelle quali la percentuale di farmaci biosimilari sia superiore al 50% del totale di consumo dei farmaci biologici: si tratta rispettivamente di Valle d’Aosta e Piemonte, entrambe con una quota di biosimilari pari al 73,1% rispetto al mercato delle molecole di riferimento, Marche (65,2%), Emilia-Romagna (58,7%), Toscana (56,4%), e Sicilia (53,8%). Solo due, invece, le regioni che non superano la soglia del 30%: Puglia (25%) e, in coda, Lombardia (23%).

Inoltre, per far sì che fosse possibile effettuare un confronto regionale con informazioni consolidate, nell’elaborazione dei dati si è tenuto conto del mercato riferito alle nove molecole di biosimilari in commercio da almeno 3 anni.

Tenendo conto di tale presupposto, il numero di regioni che supera il 50% di consumi di biosimilari sul totale dei farmaci biologici sale a tredici, con quatro che superano la soglia del 70%: Valle d’Aosta e Piemonte, entrambe con quote di consumo di biosimilari dell’82,4%, Seguite da Marche (77,8%) e Basilicata (70,9%). In questo quadro, c’è solo una regione che non supera la soglia di consumo del 30%: si tratta della Lombardia con il 29,4%.

La governance farmaceutica

L’Agenzia Italiana del Farmaco ha richiamato la tematica dell’impiego dei farmaci biosimilari nel piano AIFA 2022 per la governance farmaceutica.

Periodicamente AIFA effettua il monitoraggio dei farmaci biosimilari approfondendo la variabilità regionale, includendo le percentuali di utilizzo, le differenze regionali, i prezzi medi. Le analisi condotte consentono di stimare il risparmio atteso che si avrebbe se tutte le regioni facessero ricorso ai farmaci biosimilari con prezzo uguale a quello medio nazionale.

Prendendo ad esempio le prime 3 molecole a brevetto scaduto di farmaci biologici a maggior spesa (adalimumab, eparine a basso peso molecolare, epoietine) si registrerebbe in un anno un risparmio pari a circa 35 milioni di euro.

Inoltre, AIFA propone approfondimenti regionali nell’ambito del monitoraggio dei farmaci biologici a brevetto scaduto, in virtù del fatto che l’incidenza dei consumi risulta essere notevolmente diversa non solo a seconda del tipo di molecola considerata, ma anche stratificando l’analisi in base alle diverse realtà territoriali.

Il quadro regolatorio

Evidenzia  l’AIFA che i  medicinali biosimilari possono svolgere un ruolo nodale offrendo l’opportunità di garantire l’accesso ai farmaci biologici per tutti i pazienti che ne necessitano e contribuendo, nel contempo, alla sostenibilità finanziaria dei sistemi sanitari. La commercializzazione dei farmaci biosimilari può contribuire a migliorare l’accesso ai farmaci in due modi: in primo luogo i biosimilari possono rendere farmaci biologici poco accessibili, perché ad alto costo, più sostenibili e fruibili, innescando meccanismi di competitività dei mercati e, come conseguenza, favorendo la riduzione dei prezzi in secondo luogo, i risparmi generati dall’utilizzo dei biosimilari possono contribuire al finanziamento della spesa per l’accesso rimborsato ai nuovi farmaci, anche biotecnologici, rendendo sempre più accessibile l’innovazione terapeutica.

La commercializzazione e impiego a carico del SSn dei farmaci biosimilari coinvolge:

-i medici prescrittori, in relazione alla tematica della libertà prescrittiva

-i produttori di farmaci originatori e, specularmente, i produttori di farmaci biosimilari, in relazione al fatturato realizzabile

-la spesa farmaceutica a carico del SSn, considerato il differenziale di prezzo (minimo del 20%, e oltre negli acquisti diretti) del farmaco biosimilare rispetto all’originatore di riferimento

La regolazione in ambito nazionale dell’impiego dei farmaci biologici ha risentito e risente degli interessi in campo.

I medici  difendono il principio della libertà prescrittiva, anche in nome della responsabilità clinica che ricade sui medesimi.  Dalla stessa parte i produttori dei farmaci originatori per ovvie ragioni di mercato. Sull’altro fronte gli ordinatori di spesa pubblica (Regioni, ASL, AO), e  i produttori di biosimilari.

Il  quadro regolatorio e giurisprudenziale è stato, negli anni,  in divenire.  L’AIFA ha emanato due successivi position paper ( anni2013 e 2018).

Il secondo position paper di AIFA considera i biosimilari come prodotti intercambiabili con i corrispondenti originatori di riferimento, tanto per i pazienti naïve quanto per i pazienti già in cura. Ciò pur considerando che la scelta di trattamento rimane una decisione clinica affidata al medico prescrittore.

Diverse Regioni orientano  la prescrizione dei farmaci biologici nel canale ospedaliero e assimilati sui prodotti a minor costo, condizionando la libertà prescrittiva del medico ad una adeguata motivazione, quando l’acquisto non riguardi il farmaco a minor costo. L’obbligo di motivazione è ormai considerato legittimo dalla  giurisprudenza, in nome del buon uso delle (limitate) risorse pubbliche.

Non è prevista dall’ordinamento l’intercambiabilità o sostituzione dei biosimilari col proprio originatore e tra di loro a livello di farmacia. Per tale ragione i farmaci biologici sono esclusi dalle “liste di trasparenza”(rimborso da parte del SSN del farmaco di medesima composizione avente minor prezzo al pubblico).

La normativa di riferimento

L’art. 10 commi 11 ter e 11 quater del decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95, convertito, con modificazioni, dalla legge 7 agosto 2012, n. 135, relativamente, in particolare,  agli acquisti diretti delle Aziende sanitarie,  prevede quanto segue.

(…..) 11-quater. L’esistenza di un rapporto di biosimilarita’  tra  un farmaco biosimilare e il suo biologico di riferimento  sussiste  solo ove accertato dalla European Medicine  Agency  (EMA)  o  dall’Agenzia italiana del farmaco, tenuto conto delle rispettive  competenze.  Non è consentita la sostituibilità automatica tra farmaco biologico di riferimento e un suo biosimilare ne’ tra biosimilari.

(….) Al fine di razionalizzare la spesa per l’acquisto di farmaci biologici a brevetto scaduto e peri quali siano presenti sul mercato i relativi farmaci biosimilari, si applicano le seguenti disposizioni:

le procedure pubbliche di acquisto devono svolgersi mediante utilizzo di accordi-quadro con tutti gli operatori economici quando i medicinali sono piu’ di tre a base del medesimo principio attivo. A tal fine le centrali regionali d’acquisto predispongono un lotto unico per la  costituzione  del  quale  si  devono  considerare  lo specifico principio attivo (ATC di V livello), i medesimi dosaggio  evia di somministrazione;

al fine di garantire un’effettiva razionalizzazione della spesa  e  nel  contempo  un’ampia  disponibilità  delle  terapie,  i pazienti devono essere trattati con uno dei primi tre  farmaci  nella graduatoria dell’accordo-quadro, classificati secondo il criterio del minor prezzo  o  dell’offerta  economicamente  più    Il medico e’ comunque libero di prescrivere il  farmaco,  tra  quelli inclusi nella procedura di cui alla lettera  a),  ritenuto  idoneo  a garantire la continuità terapeutica ai pazienti;

in caso di  scadenza  del  brevetto  o  del  certificato  di protezione complementare di un farmaco biologico durante  il  periodo di validità del contratto di  fornitura,  l’ente  appaltante,  entro sessanta giorni dal momento dell’immissione in  commercio  di  uno  più’ farmaci biosimilari contenenti  il  medesimo  principio  attivo, apre il confronto concorrenziale tra questi e il farmaco  originatore di riferimento nel rispetto di quanto prescritto dalle lettere  a)  e b);(…..)

La posizione dell’AGCM

In merito a questa vigente normativa, l’Antitrust, con Parere AS 1312 del 17.11.2016, reso a suo tempo al disegno di legge relativo , rilevava quanto segue: 

(….) “L’articolato in discorso, nel prevedere la piena libertà per il medico competente di prescrivere il farmaco tra quelli inclusi nell’accordo-quadro ritenuto idoneo a garantire la continuità terapeutica ai pazienti, fa quindi ulteriormente sì che, al di là di chi vincerà la selezione, potrà comunque essere richiesto l’acquisto degli altri farmaci: per i rispettivi produttori, pertanto, non vi è alcun razionale incentivo a presentare offerte particolarmente competitive, tenuto conto che le dinamiche di acquisto dipenderanno comunque dalle decisioni dei singoli medici curanti. Fatta salva la fondamentale libertà di decisione terapeutica propria del medico competente, nella prospettiva di garantire anche i margini di opportuno incentivo a un confronto pro-concorrenziale da cui discendano risparmi di spesa per il SSN, l’Autorità raccomanda pertanto di riconsiderare quantomeno la mancanza nell’attuale lettera dell’articolo di qualsivoglia onere di motivazione rispetto alle scelte di consumo.”

L’intercambiabilità  tra farmaci biologici originatori e loro biosimilari e tra biosimilari equivalenti, come propugnata dalla Dichiarazione EMA/HMA del luglio 2022, non prevede la automatica sostituibilità a livello di farmacia, prevedendosi sul punto  una decisione  demandata ai singoli Stati membri.

Nel nostro Paese il divieto di automatica sostituibilità è sancito dalla sopra riprodotta  norma di legge.  Un eventuale intervento regolatorio modificativo deve necessariamente avvenire con un provvedimento di pari livello. Un dossier per il nuovo governo.